Mitazalimab
Mitazalimab är Alligators längst framskridna läkemedelskandidat avsedd för behandling av olika typer av spridd cancer, inklusive bukspottkörtelcancer.
Mitazalimab är en aktiverande antikropp riktad mot CD40, en receptor på immunsystemets dendritceller, celler som upptäcker cancerceller i kroppen. Mitazalimabs aktivering av CD40 gör att dendritcellerna mer effektivt kan aktivera immunsystemets vapen – i detta fall T-celler – och rikta immunsystemets attack specifikt mot cancern. Mitazalimab har optimerats med hjälp av Alligators unika FIND®-teknologi. Mitazalimab har i prekliniska modeller visats framkalla ett kraftfullt tumörriktat immunsvar och ge långvarig immunitet mot tumörer. Vidare har prekliniska resultat visat att mitazalimab kan användas mot ett stort antal olika cancerformer.
Klinisk fas 2 i bukspottkörtelcancer
Hittills har två kliniska fas 1-studier och en klinisk fas 2-studie utförts med mitazalimab. Den första studien genomfördes av Alligator med fokus på intratumoral administrering. Kliniska data från den andra fas 1-studien, utförd av Janssen Biotech, Inc. på patienter med olika solida tumörer, visade att mitazalimab är säkert och tolereras väl vid kliniskt relevanta dosnivåer. I studien sågs även tidiga tecken på klinisk aktivitet, inklusive partiell respons hos en njurcancerpatient och tio patienter som förblev stabila i sin sjukdomsutveckling under minst sex månader.1
Biomarkördata från den genomförda kliniska fas 1-studien bekräftar mitazalimabs verkningsmekanism och visade bland annat aktivering av makrofager, dendritiska celler och T-celler som är avgörande för att förstöra tumörceller och därefter klinisk respons.1 Dessa data bekräftades och utökades i en studie som beskriver de farmakodynamiska förändringarna genom att analysera gentranskription i immunceller från patienter efter administrering av mitazalimab.2 Tillsammans validerar biomarkördata mitazalimabs verkningsmekanism; aktiveringen av immunsystem i cancerpatienter.
Den kliniska fas 2-studien OPTIMIZE-1 var en öppen multicenterstudie som utvärderade säkerheten och effekten av mitazalimab (CD40-agonist) i kombination med kemoterapin mFOLFIRINOX, hos patienter som inte tidigare behandlats med kemoterapi. Kliniska data från fas 2-studien visade att mitazalimab i kombination med mFOLFIRINOX ger betydande överlevnadsfördelar för patienter med bukspottkörtelcancer jämfört med standardbehandling.
Projektstatus
Topline-data från klinisk fas 2-studie erhållna
OPTIMIZE-1 är den första fas 2-studien med mitazalimab. Studien utvärderar effektivitet och säkerhet av mitazalimab i kombination med kemoterapi (mFOLFIRINOX) hos patienter med spridd bukspottkörtelcancer. Första interimsdata från studien, offentliggjord under tredje kvartalet 2022, bekräftade på nytt att mitazalimab är farmakologiskt aktivt och tolereras väl även i kombination med kemoterapi vid 900 µg/kg, den högsta testade dosen. I januari 2023 offentliggjorde Alligator interimsdata från de första 23 patienterna som gick att utvärdera och som behandlats med 900 µg/kg under 17 veckor. Dessa data visade att cirka 52 procent av patienterna svarade på mitazalimab i kombination med kemoterapi, jämfört med den ~31 procent svarsfrekvens som rapporterats vid enbart FOLFIRINOX.3 Dessutom visade 90 procent av patienterna klinisk nytta av kombinationen vid 17-veckors tidpunkten. Under april 2023 meddelade Bolaget att samtliga patienter har rekryterats till OPTIMIZE-1 och bekräftade på nytt tidslinjerna för utläsning av interimsdata och topline-data, vilket avsevärt minskar den operativa risken i det kliniska programmet. I juni 2023 utökade Bolaget interimsanalysen till att omfatta hela studiegruppen, vilket visade en ORR på 44 procent och en lovande varaktighet på 8,7 månader, jämfört med mindre än de sex månader som rapporterats för enbart kemoterapi.3
Mitazalimab beviljades särläkemedelsstatus för behandling av bukspottkörtelcancer den 18 maj 2023 i USA och den 21 augusti 2023 i EU.
I december 2023 diskuterade Alligator den fortsatta utvecklingen av mitazalimab i mPDAC med den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA. Dialogen bekräftade att OPTIMIZE-1, om den utökas med ytterligare 15 patienter vid dosen 450 µg/kg, är fas 3-aktiverande. Dessutom bekräftade dialogen en tydlig väg till registrering i bukspottkörtelcancer baserat på en enda randomiserad fas 3-studie, inklusive möjligheten till påskyndat godkännande.
Den 29 januari 2024 offentliggjorde Bolaget positiva topline-resultat från OPTIMIZE-1, fas 2-studien med Bolagets nyckelkandidat mitazalimab i första linjens behandling av spridd bukspottkörtelcancer. Den öppna multicenter-studien utvärderade säkerheten och effekten av mitazalimab (CD40-agonist) i kombination med kemoterapin mFOLFIRINOX, hos patienter som inte tidigare behandlats med kemoterapi.
Fas 2-studien uppnådde sitt primära effektmått med en bekräftad ORR på 40,4 procent, en obekräftad ORR på 50,9 procent och en DCR på 79 procent hos de 57 patienter som utvärderades, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). Detta står sig väl i jämförelse med en ORR på 31,6 procent som rapporterats för en liknande patientpopulation som behandlats med enbart FOLFIRINOX.3
Brytpunkten för analysen var den 14 november 2023, med en medianuppföljningstid på 12,7 månader. Vid tidpunkten för analysen var 29 (51 procent) av patienterna i studien vid liv, av vilka 18 (32 procent) stod under behandling. Den längsta pågående behandlingstiden var 23 månader och tre patienter uppvisade en fullständig remission av sina måltumörer. Studien visade även:
- En Median Overall Survival (mOS) på 14,3 månader vid brytpunkten för analysen, som väntas förbättras då majoriteten av patienterna är fortsatt vid liv, vilket står sig väl i jämförelse med 11,1 månader för standardbehandlingen FOLFIRINOX3, och för NALIRIFOX i den nyligen avslutade fas 3-studien NAPOLI 3.4
- En oöverträffad median Duration of Response (DoR) på 12,5 månader, att jämföras med 5,9 månader för standardbehandling FOLFIRINOX3, och för NALIRIFOX i den nyligen avslutade fas 3-studien NAPOLI 3.4
- En 12-månadersöverlevnad på 59,3 procent jämfört med 48,1 procent för enbart FOLFIRINOX3 och 45,6 procent för NALIRIFOX.4
- En Median Progression Free Survival (PFS) på 7,7 månader, att jämföras med 6,4 månader för standardbehandling FOLFIRINOX3, och 7,4 månader för NALIRIFOX.4
- En bekräftad god säkerhets- och tolerabilitetsprofil för mitazalimab, vilket stöder långvarig administration av kandidaten i kombination med mFOLFIRINOX.
Därutöver testas mitazalimab i REACTIVE-2, en utredarinitierad fas 1-studie ledd av utredare vid Erasmusuniversitetet i Rotterdam, Nederländerna. REACTIVE-2 bedömer säkerheten och effekten hos mitazalimab i kombination med MesoPher, ett experimentellt dendritcellsvaccin, på patienter med cancer i bukspottkörteln. REACTIVE-2 kommer omfatta upp till 18 patienter. REACTIVE-2 blev fullt rekryterad under april 2023.
Utveckling bortom fas 2
Alligator har fört diskussioner med amerikanska läkemedelsverket FDA och har efter det kunnat fastställa en tydlig väg för kandidatens utveckling i bukspottkörtelcancer mot ett marknadsgodkännande. Baserat på de data som tagits fram under studien OPTIMIZE-1 har FDA tillhandahållit vägledning och godkänt OPTIMIZE-1 som en fas 3-förberedande studie. Med anledning av det kan mitazalimab gå direkt vidare in i en global fas 3-studie, vilken Alligator förbereder för att initiera tidigt 2025.
1 Moreno, V., et al. Invest New Drugs 2023, 41, 93–104; https://doi.org/10.1007/s10637-022-01319-2.
2 Andersson, H., et al. Cells 2023, 12(19), 2365; https://doi.org/10.3390/cells12192365
3 Conroy, T., et al. N Engl J Med 2011, 364:1817-1825; https://doi.org/10.1056/nejmoa1011923
4 Wainberg, Z., et al. Lancet 2023, 402(10409):1272-1281; https://doi.org/10.1016/s0140-6736(23)01366-1